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背景

SMARCA4（BRG1）是酵母交配型轉換/蔗糖不發(fā)酵復合物（SWI/SNF復合物）兩個(gè)催化亞單位之一，位于染色體19q13.2。SMARCA4 突變多見(jiàn)于一些高侵襲性腫瘤中，這些 SMARCA4缺失性腫瘤可發(fā)生于多部位和多臟器。

SMARCA4缺失性未分化癌

SMARCA4缺失性未分化癌（SMARCA4DUC）：約占胃腸道SWI/SNF 復合物缺失性腫瘤的63%，發(fā)生部位依次為胃（40.0%）、結腸（20.0%）、小腸（16.7%）、食管下段賁門(mén)部（13.3%）、回盲部（3.3%）、直腸（3.3%）和胰腺（3.3%）。瘤細胞失表達SMARCA4（下圖），36.7%的病例共失表達 SMARCA2，40.0%病例可表達CD34，常過(guò)表達SOX2、SALL4和p53。

分布于胃壁內的瘤細胞失表達SMARCA4

SMARCA4缺失與胃癌預后相關(guān)

分子檢測顯示SMARCA4雙等位基因突變，為無(wú)義突變和移碼突變。SMARCA4表達與總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期密切相關(guān)，失表達病例預后差。

SMARCA4缺陷型未分化癌的臨床病理特征

SWI/SNF缺失性腫瘤的靶向治療

常規治療對SMARCA4缺失性腫瘤效果不佳。體外和體內試驗提示他澤司他對 SMARCA4 和SMARCA2缺失的SCCOHT具有潛在的抗增殖和抗腫瘤效應，給其他類(lèi)型SMARCA4缺失性未分化癌和未分化腫瘤的靶向治療帶來(lái)希望，但亟待于相關(guān)臨床試驗的開(kāi)展。除EZH2抑制劑外，嘗試性靶向治療還包括組蛋白去乙酰化酶抑制劑和 DNA甲基轉移酶抑制劑，以及針對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫治療。

SMARCA4缺陷未分化胃癌：病例系列和文獻回顧

文章回顧性收集了6例診斷為SMARCA4缺失性未分化胃癌病例。SMARCA4缺失性未分化胃癌的診斷是通過(guò)IHC染色中沒(méi)有BRG-1表達，或通過(guò)靶向下一代測序（NGS）檢測出SMARCA4突變確認的。下表總結了這6例患者的主要臨床病理特征。

納入研究患者的病理特征

SMARCA4缺失性未分化胃癌的病理學(xué)特征

NGS在5個(gè)病例中發(fā)現了SMARCA4的截斷突變。最初，根據首次病理結果，只有病例4被診斷為SMARCA4缺失性未分化胃癌。而病例1和病例6則因突觸素局灶性弱陽(yáng)性而被診斷為神經(jīng)內分泌癌，隨后通過(guò)NGS確認了SMARCA4突變。

二代測序結果

總結及討論

本文對6例SMARCA4型未分化型胃癌進(jìn)行了回顧，并與文獻中的主要報道進(jìn)行了比較。由于病例數有限，未分化胃癌中更常缺失的SWI/SNF復合物的亞基仍不清楚，此外它們之間存在的臨床病理學(xué)差異也不清楚。

SWI/SN缺陷性的未分化癌對常規化療反應較差。因此，在可行的情況下建議完全切除，并輔以新輔助或輔助化療。免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能對高腫瘤負荷和PD-L1表達的腫瘤有效。此外，還有多種治療靶點(diǎn)，包括zeste同源物2（EZH2）增強子抑制劑、組蛋白去乙酰化酶抑制劑和細胞周期蛋白抑制劑，正在臨床前和臨床水平中進(jìn)行研究。

SMARCA4缺陷型未分化胃癌是一種罕見(jiàn)的惡性腫瘤，其特征是診斷時(shí)處于晚期。SMARCA4突變可能導致未分化過(guò)程，并導致不良預后。

參考文獻

[1] SMARCA4缺失性腫瘤的臨床病理學(xué)特征

[2] Gastric Cancer doi.org/10.1007/s10120-024-01510-9

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