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內分泌治療是激素受體陽(yáng)性（HR+）乳腺癌有效的治療手段之一。盡管如此，仍有20%~30%的乳腺癌患者在接受內分泌治療的過(guò)程中、或在完成治療后出現復發(fā)或轉移，其耐藥是關(guān)鍵原因。前幾期的文章我們已經(jīng)介紹導致乳腺癌內分泌治療耐藥的一大機制——基因組變異，如ESR1基因突變、PAM信號通路改變、MAPK信號通路改變等。接下來(lái)介紹另一大機制——表觀(guān)遺傳變異。

表觀(guān)遺傳修飾的異常被認為有助于乳腺癌的進(jìn)展并影響乳腺癌的治療，主要通過(guò)DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA等表觀(guān)遺傳機制直接或間接導致參與通路的蛋白質(zhì)發(fā)生改變^[1]。

DNA甲基化是最早被發(fā)現與基因抑制相關(guān)的表觀(guān)遺傳調控機制，通過(guò)對雌激素受體（ER）表達下調和ER靶基因的調控作用導致雌激素受體陽(yáng)性（ER+）乳腺癌的內分泌治療耐藥。其中，ESR1基因突變是乳腺癌內分泌治療耐藥的主要機制，在《揭秘ESR1基因突變：乳腺癌內分泌治療耐藥的關(guān)鍵因素》文章中也做了詳細說(shuō)明。但除了ESR1基因突變外，近年來(lái)還發(fā)現ESR1基因甲基化引起ER表達降低并導致內分泌治療耐藥現象。

PART01 ESR1基因甲基化

American Association for Cancer Research的一項研究結果就支持該結論，這項研究也是第一個(gè)展示循環(huán)腫瘤細胞（CTCs）及配對循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）中表觀(guān)遺傳變化的研究[2]。該研究將CTCs及配對血漿ctDNA中的ESR1甲基化作為潛在生物標志物，以評估依維莫司/依西美坦治療的效果。研究包含一個(gè)訓練組和一個(gè)獨立組，并評估了19例接受依維莫司/依西美坦治療的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者連續外周血樣本分離得到的CTCs中的ESR1基因甲基化狀態(tài)（下稱(chēng)“19例乳腺癌患者”）。

1）對訓練組進(jìn)行分析：來(lái)自65例原發(fā)性乳腺癌FFPE樣本中，有56例樣本（86.2%）的ESR1基因甲基化狀態(tài)與ER表達呈顯著(zhù)負相關(guān)（圖1）。

圖1 原發(fā)性乳腺腫瘤ER表達（IHC）與ESR1基因甲基化比較

2）對獨立組進(jìn)行分析：來(lái)自58份CTCs與ctDNA配對的樣本中，有57份（98.3%）配對樣本的ESR1基因甲基化情況完全一致，表明ctDNA和CTCs有一個(gè)共同的起源（圖2）。

圖2 CTCs與ctDNA配對的樣本中ESR1甲基化的比較

3）對19例乳腺癌患者進(jìn)行分析：在10例未發(fā)現ESR1基因甲基化的患者中，有8例（80%）達到部分緩解（PR）或疾病穩定（SD），2例（20%）出現疾病進(jìn)展（PD）；在9例ESR1基因甲基化的患者中，有2例（22.2%）達到PR或SD，7例（77.8%）為PD（圖3）。經(jīng)過(guò)平均20個(gè)月的隨訪(fǎng)，與ESR1基因未甲基化的患者相比，具有ESR1基因甲基化的患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）顯著(zhù)不同，其發(fā)生進(jìn)展（HR=4.022）和死亡風(fēng)險（HR=3.199）顯著(zhù)增加（圖4）。

圖3 HR+晚期乳腺癌患者CTCs中ESR1基因甲基化狀態(tài)與內分泌治療反應的關(guān)系

圖4 接受內分泌治療的乳腺癌患者ESR1基因甲基化相關(guān)的Kaplan-Meier圖

然而，對于ESR1基因甲基化是否會(huì )導致內分泌治療耐藥還存在一定的爭議。Erasmus MC Cancer Institute的一項研究結果表明：ESR1基因甲基化狀態(tài)可調控ER表達水平，但未找到支持內分泌治療耐藥的證據，反而發(fā)現ESR1基因甲基化狀態(tài)可能會(huì )受到年齡因素的影響（圖5、圖6）^[3]。

圖5 ESR1基因甲基化狀態(tài)可調控ER表達水平

圖6 隊列1和2患者cfDNA中的ESR1基因甲基化情況

PART02其它ER靶基因甲基化

除了ESR1基因甲基化，與ER表達相關(guān)的調控因子發(fā)生甲基化也會(huì )引起ER表達降低和內分泌治療耐藥現象。

國內一項多中心研究通過(guò)轉錄組分析9對配對的前期未用他莫昔芬治療和復發(fā)對他莫昔芬耐藥的乳腺癌組織，發(fā)現SALL2表達在治療過(guò)程中顯著(zhù)降低，且在對他莫昔芬耐藥的乳腺癌中發(fā)現SALL2基因啟動(dòng)子高度甲基化（圖7、圖8）；通過(guò)體內實(shí)驗顯示，DNA甲基轉移酶抑制劑能使對他莫昔芬耐藥的乳腺癌重新對他莫昔芬治療敏感（圖9）[4]。研究證實(shí)SALL2是ER表達的關(guān)鍵上游調控因子，且SALL2基因甲基化會(huì )引起ESR1和PTEN基因活性下調并激活PAM信號通路，進(jìn)一步導致ER+乳腺癌出現雌激素非依賴(lài)性生長(cháng)和他莫昔芬耐藥（圖10）^[4]。

圖7 經(jīng)治療的ER+乳腺癌（無(wú)復發(fā)或復發(fā)）及ER-乳腺癌組織中SALL2和ERα表達情況

圖8 SALL2基因在指定細胞中的甲基化狀態(tài)

圖9 經(jīng)制定方案治療后的腫瘤生長(cháng)曲線(xiàn)

圖10 SALL2基因甲基化介導的ER+乳腺癌他莫昔芬耐藥性

除了SALL2基因，GREB1基因甲基化同樣可影響腫瘤細胞對內分泌治療的敏感性。對于內分泌治療敏感的乳腺癌患者，由于體內存在豐富的GREB1蛋白，無(wú)法將必要的共激活因子（如p300和CBP）募集至ERα結合位點(diǎn)，從而導致下游靶基因的快速失活，避免了內分泌治療產(chǎn)生耐藥性。然而，長(cháng)期使用他莫昔芬治療會(huì )改變表觀(guān)遺傳酶（如EZH2和DNMTs）的活性，進(jìn)而引起GREB1啟動(dòng)子的高度甲基化。GREB1蛋白的低水平表達會(huì )重編程ERα依賴(lài)性轉錄機制，并誘導產(chǎn)生獨特的轉錄組，最終導致乳腺癌細胞產(chǎn)生耐藥性（圖11）^[5]。

圖11 由EZH2-ERα-GREB1驅動(dòng)的內分泌治療耐藥機制

今天就簡(jiǎn)單介紹關(guān)于HR+乳腺癌內分泌治療耐藥的表觀(guān)遺傳修飾機制之DNA甲基化，下一期再為大家揭曉?xún)确置谥委熌退幍慕M蛋白修飾和非編碼RNA的表觀(guān)遺傳機理哦！

參考文獻

[1] Seminars in cancer biology.Academic Press,2022,83:152-165.

[2] Clinical Cancer Research,2018,24(6):1500-1510.

[3] International Journal of Molecular Sciences,2022,23(10):5631.

[4] EMBO Molecular Medicine,2019,11(12):e10638.

[5] Cancer research,2018,78(3):671-684.

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